او تا ۲۱ سالگی در یک سرای بازرگانی در لندن فعالیت می‌کرد و در این زمان بخشی از دارایی‌های پدرش را به ارث برد. او بافروش این دارایی‌ها، توانست مال‌التجاره‌ای تهیه کند و راهی نیویورک شود. او در ۱۷۳۴ یا ۱۷۳۵ به این شهر رسید. لوئیس برخی از کالاها را در شهر نیویورک گذاشت تا شریک تجاری‌اش، ادوارد انیزلی آنها را بفروشد و خود با بخش دیگری از کالاها راهی فیلادلفیا شد. اما پس از دو سال سکونت در آنجا، دوبار به نیویورک بازگشت.
لوئیس چند سفر در اقیانوس اطلس انجام داد و از بنادر مختلفی در شمال اروپا همچون سن پترزبورگ، اسکاتلند شمالی و آفریقا دیدن کرد. زمانی که به‌عنوان نماینده بازرگانی بریتانیا فعالیت می‌کرد در ۱۷۵۶ دستگیر و در فرانسه زندانی شد. لوئیس با آزادی از زندان به نیویورک بازگشت و فعالیت‌های سیاسی خود را آغاز کرد.
او از اعضای «کمیته شصت» و «کنگره ایالتی نیویورک» بود و به‌عنوان نماینده از ۱۷۷۵ تا ۱۷۷۹ در کنگره اقلیمی حضور داشت. او در ۱۷۷۸ اصول کنفدراسیون (نخستین قانون اساسى منعقد بین ۱۳ ایالتى که در اصل آمریکا را تشکیل دادند) را امضا کرد و سال بعد ریاست شورای اقلیمی قوانین دریانوردی را بر عهده گرفت. با کمک وی، پسرش فرانسیس لوئیس جونیور یک کسب‌وکار خشکبار با نام فرانسیس لوئیس اند سان راه‌اندازی کرد. لوئیس با خرید یک ملک در ناحیه کوینز نیویورک، خانواده خود را در آنجا ساکن کرد. این عمارت بعدتر و در جریان جنگ استقلال آمریکا به دست نیروهای بریتانیایی تخریب شد. بریتانیایی‌ها همسر وی، الیزابت را دستگیر کرده و چندین هفته او را در شرایط بسیار نامناسب نگهداری کردند. هر چند الیزابت در جریان یک تبادل اسرا آزاد شد اما آسیب‌های وارد شده بر وی در این دوران، در نهایت به مرگ وی در ۱۷۷۸ انجامید. فرانسیس لوئیس نیز در ۳۱ دسامبر ۱۸۰۲ درگذشت.
