کروز متوجه شد که بندر سانتوس درگیر یک اپیدمی طاعون خیارکی شده است. شهردار ریودوژانیرو مجوز ساخت کارخانه‌ای برای تولید سرم ضد این بیماری را صادر کرد و از انستیتو پاستور تقاضای فرستادن یک متخصص کرد؛ اما انستیتو پاستور به اوزوالدو کروز اشاره کرد و از حضور وی در آن ناحیه خبر داد. در مه۱۹۰۰ انستیتو سرم درمانی فدرال ایجاد شد که هدف از آن تولید سرم و واکسن در راستای مبارزه با طاعون خیارکی بود. بارون پدرو آفونسو مدیر کل آن و باکتری‌شناس جوان اوزوالدو کروز مدیر فنی آن شد. در ۱۹۰۲ کروز مدیر کلی آن نهاد را بر عهده گرفت و به زودی دامنه فعالیت‌های آن را در زمینه‌های تحقیقات بنیادین و کاربردی و پرورش نیروهای انسانی توسعه داد. یک سال بعد کروز مدیر کل بهداشت عمومی برزیل شد. وی با استفاده از انستیتو سرم درمانی فدرال کمپین‌های مهمی در راستای تقویت بهداشت عمومی راه انداخت. اولین چالش وی مجموعه‌ای از انواع تب‌های زرد بود که در ریودوژانیرو گسترش یافته بود و بین سال‌های ۱۸۹۷ و ۱۹۰۶ چهار هزار مهاجر اروپایی در اثر این بیماری در آن ناحیه جان باخته بودند. وی در راستای از بین بردن پشه های ناقل این بیماری و زاد و ولد آنها روش‌های جدیدی به‌کار برد و توانست در راستای ضدعفونی کردن منازل و جداسازی بیماران فعالیت‌های مهمی انجام دهد. با این حال به دلی مقاومت مردم و باورهای خرافی آنان وی نتوانست واکسیناسیون گسترده آبله را با موفقیت پیش ببرد. کروز به‌دلیل فعالیت‌های خود اعتبار بالایی در سطح بین المللی به‌دست آورد و در ۱۹۰۷ در جریان برگزاری چهاردهمین کنگره بین‌المللی بهداشت و جمعیت شناسی در برلین مدال طلا گرفت. وی در فوریه ۱۹۱۷ در پی نارسایی کلیه درگذشت.
