خمسه تهرانی و اصطلاحا بچه پامنار است. کودکی پر سفری هم داشته است. خودش گفته: «چون پدرم معمار بود و در شرکت راه‌سازی کار می‌کرد مدام به ماموریت می‌رفت و ما هم همراه او می‌شدیم. بنابراین بعد از آنکه من سال اول ابتدایی را در کرج خواندم به بروجن در چهارمحال و بختیاری رفتیم و بعد دوباره به تهران برگشتیم و همان‌جا ماندگار شدیم تا اینکه دیپلمم را هم در تهران گرفتم. در حقیقت دوره دبستان من تقسیم شد بین تهران، کرج و چهارمحال و بختیاری. سال اول را کرج بودم، سال دوم و سوم بروجن و از کلاس چهارم و پنجم دوباره به تهران برگشتیم. در نهایت من بزرگ‌شده ناف تهران هستم که درواقع به بخش مرکزی یعنی بازار و خیابان ناصرخسرو می‌گفتند.»
خمسه فارغ‌التحصیل رشته روان‌شناسی از دانشگاه شهید بهشتی است. خمسه در سال ۱۳۵۷ به فرانسه رفت و یک‌سال و نیم در مدرسه ون سن، آتلیه اگوستوبوال و آتلیه سیته یونیورسیته پاریس، دوره‌های مربوط به پانتومیم، حرکات بدنی و بازیگری را فراگرفت. در سال ۱۳۵۹ به ایران بازگشت و در سال ۱۳۶۰ برای اولین بار مقابل دوربین سینما رفت و در فیلم مرگ یزدگرد بازی کرد.
خودش درباره بازگشتش به ایران گفته: «وقتی از فرانسه برگشتم مهدی هاشمی مرا به بهرام بیضایی معرفی کرد. فکر می‌کردم او در مقایسه با ایده‌آل‌های من، آدم بزرگی نیست، به همین علت گفتم دوست ندارم با یک آدم معمولی کارم را شروع کنم. بعد از آن، بار‌ها گفتم که فکر می‌کردم «مرگ یزدگرد» ضعیف‌ترین کار رزومه من خواهد بود؛ اما الان بعد از ۴۰ سال درخشان‌ترین کار من است. جالب این است که آن را با اکراه قبول کرده بودم و اگر اصرار مهدی هاشمی نبود، احتمالا در آن بازی نمی‌کردم.»
او در خاطره جالبی درباره همان سال تعریف کرده: «در سال ۶۰ یک روز که می‌خواستم به شبکه یک بروم، هنگام ورود یک مامور حراست بلند سرم داد زد که آقا کجا می‌روید؟ من در پاسخ گفتم: خمسه هستم؛ اما او با لحن تندی به من گفت: هفته پیش که اکبر عبدی آمده بود راهش ندادیم چه برسد به تو که عددی هم نیستی! همان روز بود که تصمیم گرفتم در شبکه یک کار کنم و الان ۳۰ سال است که در این شبکه کار می‌کنم.»
سال گذشته ویدئویی از استندآپ کمدی علیرضا خمسه در کانادا در شبکه‌های اجتماعی وایرال شده بود که او در این برنامه به مقایسه سگ‌ها و کلاغ‌های ایرانی و کانادایی پرداخته بود. برخی از کاربران شبکه‌های اجتماعی با انتقاد از رویه و رویکرد او پست‌هایی منتشر کردند. او هم در واکنشی جالب با انتشار یک نامه به این انتقادها پاسخ داد. خمسه نوشت:
«حضور محترم کلاغ‌ها و سگ‌های نازنین سرزمین ایران زمین
عرض سلام و ادب و احترام دارم.
اینجانب علیرضا خمسه که مدتی است به نوع پیشرفته‌ای از سندروم شاپرک (سندرومی که بیمار با ابتلا به آن فکر می‌کند مرغ همسایه غازه) مبتلا هستم و مراحل درمان را طی می‌کنم. صادقانه اقرار می‌کنم که تا همین دیروز نمی‌دانستم برخی از کاربران شبکه‌های اجتماعی کشور بدون جیره و مواجب و کاملا خودجوش و عاشقانه از حریم سیاسی و امنیتی شما صیانت می‌کنند، و گرنه اسائه ادب نمی‌کردم و ناجوانمردانه شما عزیزان را با همتایان به اصطلاح «نایس» خارجی‌تان مقایسه نمی‌کردم.
فلذا ضمن پوزش از این غفلت و خودباختگی قول می‌دهم ضمن طی مراحل درمانم از این پس بدون هماهنگی با حافظان بی‌مزد و منت شما قدمی از قدم برندارم و همیشه با الفاظ محترمانه و مودبانه از شما بزرگواران یاد کنم. درحال‌حاضر هم مشغول خودزنی هستم تا بلکه درس عبرتی شود برای آن دسته از به اصطلاح کمدین‌هایی که قصد داشتند در برنامه‌های آینده‌شان از موش‌ها، گربه‌ها، حشرات و مورچه‌های نازنین کشور مایه بگذارند. ضمنا سخنی هم با آن دسته از کاربران شبکه‌های اجتماعی دارم که به‌جای بی‌تفاوتی نسبت به مسائل اقتصادی و اجتماعی اقشار زحمتکش جامعه، همیشه هوشیار و بیدار مسائل مهم‌تر کشور هستند. درود بر شما....»
