دو هزار سال پیش، نویسنده رومی به نام «ولاریوس ماکسیموس» چنین نوشت: «جنگ با سلاح و نه سم، به راه می‌افتد.» از آن زمان به بعد رایج‌ترین استثنا آلوده کردن چاه‌های آب دشمن با لاشه حیوانات یا رها کردن بقایای قربانیان طاعون در ورودی شهرها بود؛ همانند آنچه که در هنگام تسخیر فئودوسیا (شهری در شبه جزیره کریمه و در قلمروی امپراتوری روم) به سال ۱۳۴۶ میلادی رخ داد. در نمونه بدنام‌تر و مدرن‌تر این شیوه، در سال ۱۷۶۳ ارتش انگلستان از چند پتوی آلوده برای آغاز شیوع آبله در قبایل سرخپوست آمریکا استفاده کرد.
در سال ۱۸۷۴ استفاده از میکروبیولوژی برای اهداف نظامی به ندرت به ذهن کسی خطور کرده بود تا اینکه دولت‌های حاضر در کنفرانس بروکسل برای تعیین قوانین و رسوم جنگ توافق کردند استفاده از سم یا تسلیحات سمی را در جنگ ممنوع کنند
در سال‌های منتهی به تاریخ معاصر جهان، سم و بیماری مسری ظاهراً از یکدیگر قابل تمیز نبودند تا زمانی که نظریه جرم‌دار بودن بیماری در پایان قرن نوزدهم مطرح شده و به اثبات رسید. بر خلاف برنامه‌های تحت حمایت دولتی، جوامع پیشاصنعتی فقط در استفاده فریبنده و دوره‌ای از سم به دست ارتش‌های خود، کامیاب بودند.
در قرن نوزدهم، پژوهشگران مطالعه بیماری‌زایی میکروارگانیسم‌ها و سموم را آغاز کردند همچون سم بوتولینوم (یک ماده بسیار سمی که باکتری‌ها تولید می‌کنند). آن‌ها ابتدا و تنها در نظر داشتند تا از شیوع بیماری جلوگیری و آلودگی را درمان کنند.
در سال ۱۸۷۴ استفاده از میکروبیولوژی برای اهداف نظامی به ندرت به ذهن کسی خطور کرده بود تا اینکه دولت‌های حاضر در کنفرانس بروکسل برای تعیین قوانین و رسوم جنگ توافق کردند استفاده از سم یا تسلیحات سمی را در جنگ ممنوع کنند. با این حال هوشیاری و آگاهی نسبت به اهمیت روزافزون علم و صنعت شیمی باعث بروز نگرانی‌هایی در باب نوع کاملاً جدیدی از تسلیحات می‌شد: «ابرهای سمی».
در سال ۱۸۹۹، نمایندگان اروپایی در اولین کنفرانس صلح بین‌المللی در لاهه توافق کردند تا از استفاده از موشک‌ها و تجهیزاتی که باعث خفگی یا انتشار گازهای زیان‌آور می‌شوند، خودداری کنند. معاهده ۱۹۰۷ لاهه، که به امضای فرانسه، آلمان، انگلستان و بیشتر دیگر قدرت‌های اروپایی رسید، ممانعت‌های پیشینی را تقویت کرد.
این ممنوعیت و محدودیت‌های ساده، هیچ یک ضمانت اجرای مستحکمی نداشت، از این رو کاملاً بی فایده بود. در جنگ جهانی اول، هر دو طرف استفاده زیادی از تسلیحات شیمیایی کردند؛ از جمله گاز کلورین، فوسژن، خردل، گاز اشک آور و دیگر موارد شیمیایی.
در اولین استفاده گسترده از گاز، در بلژیک به سال ۱۹۱۵، گاز کلر از سوی نیروهای آلمانی با استفاده از هزاران سیلندر آزاد شد که باد آن را در میدان رزم نیروهای متحد پراکنده ساخت. نیروهای حاضر در میدان که غالباً فرانسوی بودند، به دلیل فقدان یک سامانه دفاعی مناسب و غافلگیر شدن، به طور کامل مضمحل شدند. نیروهای آلمانی ظاهراً انتظار چنین پیروزی را نداشتند. به همین خاطر نتوانستند از فرصت پیش آمده موقتی بهره برده و نیروهای متحد نیز به سرعت دست به اقدامی مشابه زدند.
یکی از وجوه مهم تسلیحات شیمیایی، که از ارزش آن‌ها در میدان رزم می‌کاست این بود که امکان ایجاد خطوط دفاعی انفرادی به راحتی وجود داشت. با پیشرفت جنگ، ماسک‌های بسیار مؤثر و البسه مناسب طراحی و تولید شد و نیروها چگونگی استفاده از آن‌ها و زمان به خدمت گرفتن آن‌ها را فراگرفتند.
معاهده ۱۹۲۲ واشنگتن استفاده از سموم یا دیگر گازهای خفه کننده و تمام دیگر مایعات، مواد یا تجهیزات مشابه دیگر را ممنوع کرد. هرچند مجلس سنای آمریکا با این معاهده موافقت کرد اما معاهده ۱۹۲۲ عملیاتی نشد زیرا فرانسه با مفاد آن در ارتباط با جنگ زیردریایی، مخالفت کرد
هر چند ادوات حفاظتی و آموزشی مانع ایفای نقش جدی گازها در جنگ شدند، با این حال تسلیحات شیمیایی در موارد بسیاری خسارات سنگینی را بر افراد فاقد آمادگی لازم تحمیل کرد.
پس از جنگ جهانی اول، تسلیحات شیمیایی عمومی در میان هولناک‌ترین ابزارهای موجود در میدان رزم بودند. شاعر انگلیسی «ویلفرد اون» این ترس در میدان رزم را به خوبی توصیف می‌کند و می‌نویسد که هنگامی که سربازان «در حال غرق شدن در دریای زرد رنگ» گاز کلر، دست و پا می‌زدند، کهنه‌سربازان جنگ آزموده و خانواده‌های ایشان و نیز سیاستمداران با تمام وجود این ترس را احساس کردند.
در ادامه، معاهده ۱۹۲۲ واشنگتن استفاده از سموم یا دیگر گازهای خفه کننده و تمام دیگر مایعات، مواد یا تجهیزات مشابه دیگر را ممنوع کرد. هرچند مجلس سنای آمریکا با این معاهده موافقت کرد اما معاهده ۱۹۲۲ عملیاتی نشد زیرا فرانسه با مفاد آن در ارتباط با جنگ زیردریایی، مخالفت کرد. با این حال مفاد معاهده واشنگتن مبنایی قرار گرفت برای پروتکل ۱۹۲۵ ژنو. این معاهده، که در ۱۷ ژوئن ۱۹۲۵ امضا شد در ۸ فوریه ۱۹۲۸ اجرایی شد و اکنون ۱۳۲ کشور از جمله تمام کشورهای بزرگ جهان، عضو آن هستند. پروتکل ژنو استفاده از تسلیحات شیمیایی را ممنوع می‌کند و این ممنوعیت را به «استفاده از روش‌های باکتریولوژیکی در جنگ» توسعه می‌بخشد.
ایالات متحده پروتکل ژنو را امضا کرد اما نتوانست آن را تصویب کند. در دهه ۱۹۲۰، رهبری انزواطلب سنا و صنایع شیمیایی آمریکایی توانستند جبهه اپوزیسیون موفقی را در برابر این پروتکل ایجاد کنند و سنا هیچ اقدامی را برای تأیید آن نتوانست پیش ببرد. در عوض ایالات متحده خود را پایبند به اصول معاهده نشان داد اما در طول زمان تفاسیر خاص خود را از پروتکل ژنو به عمل آورد.
در سال‌های بعد، تسلیحات بیولوژیک در جنگ مدرن مورد استفاده قرار نگرفت مگر در دو استثنا. ژاپن، که پروتکل ژنو را تأیید نکرد یک برنامه بیولوژیکی را در منشوری از سال ۱۹۳۴ تا ۱۹۴۵ پیش برد و ارتش خود را به ادوات انتشار عامدانه بیماری‌های مسری مجهز کرد. با استفاده از روش‌های خام، همچون کک‌های آلوده به طاعون و آلوده ساختن غذا و آب، ارتش امپراطوری ژاپن بیماری‌های گسترده‌ای را در میان مردم چین ایجاد کرد و در انجام عملیات‌های تخریبی علیه نیروهای شوروی نیز به دنبال جنگ در یکی از مرزهای شمالی، موفق بود. ژاپنی‌های قصد داشتند نشان دهند که این بیماری‌ها و همه‌گیری‌ها در نتیجه مسائل طبیعی و فصلی رخ داده‌اند و از این رو، سالیان سال اصل ماجرا پنهان ماند.
استثنای دیگر که با دشواری بیشتری می‌توان آن را مستند کرد استفاده از عوامل بیولوژیکی در عملیات‌های مخفی ویژه است. تلاش آلمان برای آلوده کردن حیوانات به سیاه زخم و سراجه (بیماری بین انسان و اسب) در جریان جنگ جهانی اول شاید بهترین نمونه از این نوع عملیات‌های تخریبی باشد. مهم‌تر اینکه برنامه‌های پیشرفته دولتی در غرب و اتحاد جماهیر شوروی به لحاظ فنی بسیار پیشرفته‌تر از ژاپنی‌ها بود و به تولید بمب‌ها و دیگر سیستم‌های انتقال هوایی و تولید عوامل مخرب‌تر انجامید. هر چند تمام برنامه‌های پیشرفته پتانسیل مخفیانه بودن دارند، هر یک اولویت بیشتری را به مقیاس استراتژیک بودن این روش می‌بخشند.
در مورد تسلیحات بیولوژیکی هیچ دولتی تاکنون به صورت آشکار ظرفیت تقابلی خود را آشکار نساخته است. وجود برنامه‌های تسلیحات بیولوژیکی عموماً مخفی است و دشواری‌های فنی آن‌ها بسیار جدی‌تر از تسلیحات شیمیایی است
پروتکل ژنو اولین استفاده از تسلیحات بیولوژیک را ممنوع اما در مورد تهیه این نوع از تسلیحات، سکوت کرده است. این خلأ در نتیجه به هر یک از کشورهای عضو اجازه می‌دهد تا خود را برای مقابله به مثل در برابر دولتی که با تسلیحات شیمیایی یا بیولوژیکی اقدام به حمله می‌کند، آماده سازد.
در این میان، مفهوم مقابله به مثل بسیار مورد مناقشه است. ظاهراً این ادعا به معنای اجازه استفاده محدود یا متقارن از تسلیحات ممنوعه است، در صورتی که قرار باشد دشمن را به عدم استفاده از آن، متقاعد کند. اما آیا این مقابله به مثل می‌تواند علیه مردم غیرنظامی باشد؟ اگر مردم یک کشور مورد حمله قرار گیرند، آیا این مجوز وجود دارد که علیه مردم کشور دشمن مقابله به مثل کرد؟
به این ترتیب، حد فاصل میان استفاده دفاعی و تهاجمی به راحتی قابل حذف است. از آن‌جا که میزان ظرفیت یک دشمن احتمالاً ناشناخته است، به همین خاطر به حداکثر رساندن ظرفیت خود برای مقابله با حمله غافلگیر کننده، عاقلانه به نظر می‌رسد؛ البته با این شرط که ماسک‌ها، لباس‌ها و داروهای دشمن به عنوان خطوط دفاعی فنی، این طرح را با شکست مواجه کند.
بیشتر کشورهای عضو پروتکل ژنو اعلان کردند که اگر اولین طرفی باشند که مورد حمله تسلیحات شیمیایی یا بیولوژیکی قرار گیرند، به معاهده پایبند باقی نمی‌مانند. بنابراین به منظور انجام اقدامات تدافعی، حق حمله متقابل را برای خود به رسمیت شناختند. همچنین این کشورها تأکید کردند که اگر از سوی نیروهای متحد کشور دشمن، و نه فقط خود دشمن، مورد حمله قرار گیرند، حق حمله متقابل را خواهند داشت. بنابراین این قبیل شروط باعث شد تا کشورها به بهانه دفاع از خود بسیاری از ممانعت‌ها را نادیده بگیرند.
در عرصه تسلیحات شیمیایی، ساخت یک زرادخانه مجهز می‌تواند از حمله ابتدایی دشمن بازدارندگی کند. برخی مدارک موجود نشان می‌دهد که این ماجرا دقیقاً در جنگ جهانی دوم رخ داد؛ زمانی که انگلیسی‌ها و آمریکایی‌ها آلمان‌ها را به حمله متقابل شیمیایی در هر جبهه احتمالی، تهدید کردند.
در مورد تسلیحات بیولوژیکی هیچ دولتی تاکنون به صورت آشکار ظرفیت تقابلی خود را آشکار نساخته است. وجود برنامه‌های تسلیحات بیولوژیکی عموماً مخفی است و دشواری‌های فنی آن‌ها بسیار جدی‌تر از تسلیحات شیمیایی است. شک و گمانه‌زنی نقش مهمی را در توجیه برنامه‌های دفاعی ایفا می‌کند که به زودی به توان تهاجمی تبدیل می‌شوند و سپس به صورت محرمانه به مزیتی برای حمله پیش‌دستانه تبدیل می‌شود. تهدید تسلیحات بیولوژیکی یک دشمن همواره می‌تواند به تولید و گسترش برنامه‌های بزرگ‌تر منتهی شود.
